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2025年9月的CSCO年會，一份重磅文件的發布讓肺癌靶向治療再掀熱潮——《EGFR PACC突變晚期非小細胞肺癌診療專家共識（2025 版）》正式亮相。這是全球首個聚焦EGFR PACC突變的系統性臨床診療指南，給原本就備受矚目的EGFR突變賽道增添了新的焦點。

雖說EGFR突變早已是肺癌靶向藥物開發的“明星賽道”：從2003年吉非替尼（第一代EGFR-TKI藥物）獲批至今，20余年時間內EGFR-TKI藥物歷經4代發展，讓無數EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者生存期大幅延長。然而，EGFR突變亞型繁雜，已上市的EGFR-TKI藥物雖對ex19del、L858R等經典突變有較好療效，但仍有大量罕見突變患者由于缺乏有效靶向治療藥物，預后依舊不理想。

而PACC突變就是這類罕見突變中的“大家族”——它是一類罕見突變的總稱，約占所有EGFR突變的12.5%，是僅次于經典突變的第二大亞型。由于PACC突變存在診斷困難、亞型繁雜、異質性強、不同亞型對不同EGFR-TKI敏感性差異大等問題，目前，全球范圍內均無針對此類突變的一線治療EGFR-TKI藥物上市。然而，PACC突變不僅患者數量眾多、未滿足的臨床需求巨大，而且其作為2021年剛被明確界定出來的新的突變亞型，在指導臨床診療、藥物開發方面意義重大，正在成為藥企競速的新戰場。要讀懂它的價值，我們首先得從EGFR突變的“分型革命”講起。

從位置分型到結構分型：一場遲到的分型革命

在很長一段時間內，EGFR突變的分型是按照“外顯子位置+突變頻率+藥物敏感性”進行分類的，雖然直觀易用，但對臨床精準用藥的指導價值有限。例如雖然很多突變位于同一外顯子，但它們導致的激酶結構不同，因此對同一類EGFR-TKI的敏感性存在很大差異。此外，傳統分類中通常將所有罕見突變歸于一類，缺乏細分的治療方案，給臨床診療造成了很大困擾。

2021年，MD Anderson癌癥中心在EGFR突變傳統分型的基礎上，提出了一個新的、基于結構的分型方法。根據突變的分子特征、藥物敏感性及結構-功能相關性將EGFR突變重新分成4大類。這種全新的分型方式為靶向治療策略的優化提供了理論基礎。其中ex20ins突變和PACC突變作為兩種罕見突變類型，憑借共約20%的占比和未被滿足的臨床需求，迅速從"小眾賽道"躍升為"必爭之地"。

MD Anderson癌癥中心EGFR突變亞型分類¹

EGFR PACC突變：未滿足臨床需求巨大，機遇與挑戰共存

PACC突變的全稱是“P環與αC螺旋壓縮突變”，是一類罕見突變的總稱，其特點為相關突變會導致P環和/或αC螺旋壓縮，使疏水區域空間收到壓縮、藥物結合口袋空間變小，進而影響其與藥物分子的穩定結合，限制了傳統EGFR-TKI療效。盡管臨床患者人數眾多，但PACC的突變亞型亦繁多，橫跨18-21外顯子，目前已經鑒定出的單一亞型數量便有數十種。且該類突變經常發生復合突變，導致臨床診療難度進一步加大。

常見的PACC突變位點

精確診斷是PACC突變患者臨床診療需要邁過的第一道“坎”。目前臨床上常用的突變檢測方法仍為PCR，其僅能覆蓋S768I、G719C等少數PACC突變位點，大量突變無法檢出，導致漏檢率極高。一旦出現漏檢，臨床上極有可能誤認為患者為EGFR野生型患者，采用傳統化療進行治療，導致患者生存期大大縮短。在《EGFR PACC 突變晚期非小細胞肺癌診療專家共識（2025 版）》中明確提到“建議晚期NSCLC在治療前進行EGFR PACC突變檢測，檢測方法優先推薦NGS”。

在治療端，由于PACC突變復雜、合并突變多、患者異質性強，不同的突變位點對1-3代EGFR-TKI的敏感性存在顯著差異，這給臨床的治療決策也提出了很大的挑戰。

過往研究表明，第二代EGFR-TKI（例如阿法替尼）在PACC突變患者人群中展現出更好的療效，但其針對不同亞型的有效性存在明顯差異且臨床證據有限，已有證據的臨床獲益幾乎都局限在G719X和S768I突變位點。此外，第二代EGFR-TKI的安全性問題不容忽視，其治療相關任何級別不良反應的發生率約為93.8%～97%，≥3級不良反應發生率高達44%²，且部分嚴重不良事件（如肺炎）可能影響臨床結局。安全性的問題一直是第二代EGFR-TKI在臨床大規模應用的一大阻礙。

更安全、更廣泛：新一代EGFR-TKI的破局之路

截至2025年12月，已有多家企業正在積極布局針對PACC突變的新一代EGFR-TKI藥物，部分臨床試驗信息如下：

部分正在開展的針對EGFR PACC突變的EGFR-TKI藥物臨床試驗

數據來源：醫藥魔方

此前提到，PACC突變難治的核心在于藥物結合口袋空間變小導致藥物無法穩定結合，因此針對該類突變亞型最直接的藥物開發思路之一便為提高劑量以增加藥物濃度，從而改善藥物結合效率、克服療效受限。在這個策略下，藥物分子的安全性尤為重要。

以二代EGFR-TKI阿法替尼和三代EGFR-TKI伏美替尼為例，在阿法替尼的ACHILLES/TORG1834試驗中提到，40mg QD（用藥劑量與目前已上市的適應癥相同）給藥劑量會導致明顯的安全性問題，三級及以上不良反應發生率高達44%²，僅23%患者可維持該劑量至治療結束。而在伏美替尼的FURTHER試驗中，給藥劑量240mg QD（用藥劑量為目前已上市的適應癥的3倍），多數患者耐受良好，三級及以上不良反應發生率約22%³。安全性的提高進一步拉大臨床給藥劑量窗口，為開發針對PACC突變安全有效的藥物奠定了基礎。

此外，針對PACC突變的藥物開發另一難點為亞型的全面覆蓋。一代和二代EGFR-TKI藥物的研發多早于PACC突變概念提出之前，目前臨床數據僅支持在部分突變亞型中有效。隨著PACC突變的概念普及，更多新一代EGFR-TKI藥物在基于這類突變做大規模臨床研究，納入的亞型也越來越多樣化。

在伏美替尼針對PACC突變的FURTHER試驗中，除G719X、S768I突變外，還納入了E709X、V774M等少見的突變亞型（下述統稱“其他PACC亞型”）。在240mg QD給藥劑量下，總體cORR約為68.2%（G719X和S768I突變亞型的總體cORR約為72.2%；其他PACC亞型的總體cORR約為50%）。未來隨著納入臨床研究的患者越來越多，更多亞型的療效數據將被揭曉。在PACC突變中，更廣泛、更安全的藥物一直是追求的方向。

伏美替尼FURTHER臨床試驗部分結果³

展望未來的治療方案：精準分層、全程管理

未來，EGFR突變NSCLC患者的治療將邁入“精準分層、療效升級、全程管理”的新時代。隨著EGFR分類體系越來越精細化，以及NGS檢測技術普及度越來越高，PACC突變的精準識別率將大幅提升，為每位患者適時匹配精準的治療方案筑牢基礎。在藥物研發方向，更多的EGFR-TKI藥物以更大的安全窗及更高選擇性的結構設計，有望實現PACC突變位點的全覆蓋。

當更多針對PACC突變構象特點的新藥持續涌現，臨床療效天花板將進一步提高。同時，治療策略將更趨向個體化，基于突變亞型、共突變狀態及是否合并腦轉移等特征，靈活組合EGFR-TKI單藥、聯合治療或高劑量方案，再配合活檢動態監測耐藥機制，形成“檢測-治療-隨訪”的閉環管理。隨著專家共識與臨床指南的不斷完善，PACC突變患者將徹底告別療效有限、選擇匱乏的困境，迎來更高效、更安全、更具針對性的靶向治療新圖景。

參考文獻：

1. JP Robichaux, et al. Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature vol. 597(2021): 732–737

2. Miura S, et al. Pragmatic randomized study of Afatinib versus chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer with uncommon Epidermal Growth Factor Receptor mutations: ACHILLES/TORG1834. J Clin Oncol. 2025, 43(18): 2049-2058.

3. Xiuning Le, et al. Updated clinical results from FURTHER: A study of Firmonertinib in TKI-Naïve, advanced NSCLC with EGFR PACC mutations